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王椿教授分享造血干細胞移植治療T細胞腫瘤進展

發布時間：2020-07-07 瀏覽次數：

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2020年6月18日，由高博醫療集團、北京醫學獎勵基金會聯合主辦的“高博醫學論壇——造血干細胞移植診治新思路研討會”順利舉辦。本次研討會邀請多位國內血液腫瘤領域專家分享造血干細胞移植技術、移植合并癥的預防與治療的進展。

本次研討會上，高博醫學（血液?。┥虾Ｑ芯恐行尼t療院長王椿教授為大家帶來了《HSCT治療T細胞腫瘤》的精彩報告，我們整理如下。

病例分享

患者，女性，38歲。2017年11月發現左膝處皮下結節，質硬，進行性增大，皮膚破潰，周圍皮疹。無B組癥狀。2018年12月進行皮膚活檢診斷原發性皮膚間變大細胞淋巴瘤。腫瘤細胞免疫酶標:

CD20-, CD79a-, CD3-, CD2+, CD4+, CD8個別+, CD56-, CD30+, MPO-, CD123-, ALK-, LCA+, Gran-B-, TIA-1-,穿孔素-, Ki-67+80%-90%。PET/CT示左側膝關節皮膚及皮下軟組織不均勻異常增厚，FDG代謝異常增高（SUVmax16.1）；左側髂窩及雙側腹股溝淋巴結FDG代謝不均勻異常增高。（以左側腹股溝為明顯，較大者約1.5×1.1cm，SUVmax5.2）骨髓涂片+流式+活檢：未見淋巴瘤侵犯。診斷：原發性皮膚間變大細胞淋巴瘤ⅡA。

圖1PET/CT示左側膝關節、左側髂窩FDG代謝異常

外院治療經過

患者在外院接受了CHOP方案治療，4個療程后，CT顯示左側膝關節處病灶消退明顯；但左側腹股溝區新發腫塊，質硬，約鴿蛋大小。

圖2左側膝關節處病灶消退明顯

圖3左側腹股溝區新發腫塊

后更換了治療方案，使用VP16聯合西達本胺進行治療，治療后沒有效果。腹股溝區腫塊仍進行性增大，右側臀部出現新發病灶。再做腹股溝淋巴結穿刺活檢，病理結果仍是間變性大細胞淋巴瘤, ALK陰性, CD30陽性。TP53、DUSP22、TP63基因都是陰性，骨髓活檢未見腫瘤細胞侵犯。后更換DA-EPOCH方案，3個療程仍然無效，雙側腹股溝出現皮下腫塊，左側較著，進行性增大?；颊咦隽俗泽w干細胞采集，凍存，準備做自體移植。應用一次CD30單抗無效，局部腫塊增多增大，皮膚破潰。

圖4局部腫塊增多增大，皮膚破潰

我院治療經過

2019年11月轉入我院?？紤]到患者既往只使用過一次CD30單抗，我們又給患者用了3劑CD30單抗，仍然無效。于是針對該患者設計了新的治療方案，以阿扎胞苷為主，加小劑量環磷酰胺持續點滴7天，1天脂質體阿霉素。使用該方案治療后，患者腹股溝區腫塊縮小，達到CR。2019年12月患者出現全身新發皮疹、四肢為著、瘙癢明顯。

圖5治療后腫塊縮小

圖6PETCT顯示病灶代謝明顯降低

T細胞腫瘤需要做異基因移植，我們給患者選擇了同胞單倍體異基因造血干細胞移植。預處理方案TBI共10個Gy分5次照射，環磷酰胺50mg/Kg×2d， ATG2.5mg/Kg×5d。

GVHD預防方案使用他克莫司作為一線預防，加短程MTX。10天后，供者細胞植入。

通過這個病例，我們認為復發/難治的T細胞淋巴瘤行自體移植沒有優勢，最終還是要靠異基因移植利用GVL來達到長期緩解、治愈。我們的治療方案特點在于預處理方案包含了TBI，加入ATG，既可以預防GVHD，又能提高抗T細胞腫瘤作用。

HSCT治療T細胞腫瘤現狀

T細胞腫瘤主要包括T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL)和外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。T-LBL在WHO病理分型中屬于高侵襲性淋巴瘤，預后很差，5年的OS為32%，EFS僅22%。一旦復發，無標準的治療方案。PTCL化療后原發耐藥接近30%，3年無進展生存（PFS）僅為32%，一旦復發，生存期僅5.5月。兩者只能通過異基因造血干細胞移植才有可能治愈。

異基因造血干細胞移植術能改善復發難治患者的預后，但移植后的總生存期（OS）每個中心報告均不相同，在30%-40%左右。無論對于T-LBL，還是復發難治的PTCL，目前所有的文獻報告均以回顧性，單中心的研究為主，發病率不高且樣本量小，難以得出比較明確結果。我們現在研究的重點是含多克隆抗T細胞抗體（ATG）預處理方案是否能提高異基因造血干細胞移植治療惡性T淋巴系統腫瘤的效果，降低復發率。

ATG的適應癥是作為器官移植排斥的預防與治療，我們主要用作再生障礙性貧血的治療以及GVHD的預防和治療。ATG耗竭T細胞的機制在于血液和外周淋巴組織中的劑量依賴性T細胞耗竭，包括補體依賴性裂解、抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）以及Fas/FasL細胞凋亡的誘導作用。

ATG對正常淋巴細胞有清除作用，那么其對T細胞淋巴瘤細胞有沒有抗白血病作用？這是我們最早關注的問題。2009年德國發表了一項研究，研究發現淋巴細胞加ATG后有促凋亡的作用，而且對髓系也有促凋亡作用，其在體外可以直接誘導細胞系的凋亡。2012年我們開展的一項研究也證明了多克隆抗體能夠誘導人類白血病細胞的凋亡和細胞毒性，并呈時間依賴性以及濃度依賴性。不同的細胞系，包括骨髓瘤細胞系，都可誘導凋亡。此外，我們還開展了進一步的工作，發現增加補體可以提高ATG誘導凋亡的作用。

隨后我們開展了一項單中心臨床研究，評估了臨床中使用異基因造血干細胞移植預處理方案加入ATG治療高侵襲性T細胞腫瘤患者的療效，研究結果發表在Blood Cancer Journal。研究共納入23例病例，55歲，最小7歲。T急淋5例，T細胞淋巴瘤18瘤，T淋母為主，其他為外周T。預處理方案為TBI10個Gy分5次照射，環磷酰胺2次，加VP16，加ATG。研究結果顯示，6例移植前CR患者，移植后均為CR，全部存活(最長的9年，最短的2年），所以移植前獲得CR的患者應用我們的方案做異基因移植結局良好。3例移植前PR患者，雖然移植后獲得CR，但仍有2例復發。14例移植前沒有緩解（NR）或者進展的（PD）的患者中，移植后13例移植后達到CR，1例PR，隨訪中3例復發，2例發生嚴重GVHD?？偡磻适?5.7%（22/23），2年OS為69.6%，總復發率是21%（5/22），明顯下降。

我們檢索了異基因干細胞移植治療T細胞淋巴瘤的相關文獻進行比較，檢索到一項發表于Ann Oncol的樣本研究，共納入52例患者。移植時疾病狀態為：23例患者為CR，16例PR，5例復發，8例誘導失敗。我們研究中大部分患者為進展或者沒有緩解（14例）。我們研究的患者以T淋母為主，惡性程度更高，治療難度比較大。

從研究結果來看，該文獻中親緣全相合46%，GVHD發生率少一些（21%），我們研究中親緣全相合21.7%，將近40%發生II-IV的GVHD。文獻研究中預處理方案60%采用清髓方案，我們研究均采用清髓方案。上述文獻研究的2年OS為41%，2年復發率為43%；我們研究的2年OS為69.6%，2年復發率為21.7%，復發率明顯降低。我們該項單中心初步研究加入了ATG以后，相較于該文獻主要的獲益在于降低了復發率。

結語

總的來看，我們的單中心研究結果表明，預處理方案中加用ATG可能會提高T淋巴細胞腫瘤患者移植的療效，降低復發率。在異基因干細胞回輸之前使用ATG，可以清除供者的淋巴細胞，減少急慢性GVHD的發生。但是，預處理方案中加入ATG是否能夠降低復發率、提高無病生存率（DFS），未來還需要隨機對照試驗（RCT）來證明。

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